Su richiesta del Presidente degli Stati Uniti, il magnate del petrolio Digger Rockwell deve salvare la Terra da un disastro ambientale causato dalla sua stessa azienda.

Sono trascorsi quattro anni dagli eventi di No Way Home e Peter è ormai un adulto che vive completamente da solo, essendosi volontariamente cancellato dalla vita e dai ricordi di coloro che ama. Combattendo il crimine in una New York che non conosce più il suo nome, si è dedicato interamente alla protezione della sua città. Uno Spider-Man a tempo pieno. Ma con l'intensificarsi delle richieste, la pressione innesca una sorprendente evoluzione fisica che minaccia la sua stessa esistenza, mentre, una strana nuova serie di crimini, dà origine a una delle minacce più potenti che abbia mai affrontato.